TipoAppunto: Sbobinatura
Argomento: Farmacologia
Anno: 2001
nomedocente: Prof. Di Carlo
commento: Sbobinatura di una lezione sui farmaci ansiolitici. E’ abbastanza schematica.
nome: Manuela Racca
facolta: Torino
FARMACI ANSIOLITICI
BENZODIAZEPINE
CICLOPIRROLONI
IMIDAZOPIRIDINE
BENZODIAZEPINE
SONO GLI ANSIOLITICI DI MAGGIOR USO SIN DALLA LORO INTRODUZIONE NELLA PRATICA MEDICA ALLA FINE DEGLI ANNI 50
POSSEGGONO ANCHE ALTRE ATTIVITA’:
-Sedativa
-ipnotica
-miorilassante
-anticonvulsivante
Tutte le BDZ hanno queste attività, ma non la stessa cinetica,per cui è differente l’uso clinico.
STRUTTURA
DERIVA DALLA FUSIONE DI UN ANELLO BENZENICO CON UN ANELLO 1,4-DIAZEPINICO
-In qualche caso, l’azoto si trova in posizione 5 anzichè 4:
sono le 1,5-benzodiazepine (esempio: CLOBAZAM)
-In altri casi un anello triazolico è fuso con quello diazepinico:
(esempio: TRIAZOLAM = Halcion)
-In altri, un anello imidazolico è fuso con quello diazepinico:
(esempio: FLUMAZENIL = Anexate)
-In altri , c’è un anello imadazolico: MIDAZOLAM=Ipnovel
MECCANISMO D’AZIONE
Le BDZ posseggono recettori specifici situati a livello del complesso plurimolecolare del recettore GABAa, di cui fanno parte anche il canale del cloro e un sito di legame per i barbiturici ed alcuni convulsivanti( Picrotossina).
Le BDZ aumentano l’affinità del GABA per i recettori con conseguente apertura del canale del cloro.
Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZs:
BDZ1-R sono presenti in cervelletto, cortex e ippocampo
BDZ2-R in putamen e ipotalamo ventro-mediale
FARMACOCINETICA
Sono state sintetizzate migliaia di BDZ, e, al momento, ne sono in commercio più di 50, con indicazioni diverse, in quanto è diverso il tempo necessario per l’inizio dell’azione desiderata e la durata di essa.
-LONG ACTING : Vita media 24 ore Diazepam(Valium),Clobazam(Frisium),Flurazepam(Dalmadorm)
Clordesmetildiazepam (En), Clordiazepossido (Librium)
-INTERMEDIATE and SHORT ACTING: 5-24 ore
Bromazepam (Lexotan), Lorazepam (Tavor),Oxazepam (Serpax)
Nitrazepam (Mogadon), Flunitrazepam (Roipnol)
-ULTRASHORT ACTING : Vita media meno di 5 ore
Triazolam (Halcion), Midazolam (Ipnovel)
Dopo somministrazione orale alcune BDZ sono assorbite rapidamente : diazepam, alprazolam, flurazepam, triazolam,con picco plasmatico dopo circa un’ora
Altre BDZ : lorazepam, oxazepam,ecc. sono assorbite più lentamente, con picco plasmatico entro 2 ore. La presenza di cibo nello stomaco può ritardare i tempi.
Esiste anche una grande variabilità interindividuale.
Elevato legame alle sieroproteine (oltre 70%)
Tutte le BDZ sono rapidamente captate dal SNC e ridistribuite ai tessuti(muscoli, adipe, fegato) in rapporto alla liposolubilità
Metabolizzazione epatica ad opera di diversi sistemi enzimatici microsomiali :
Si formano, in alcuni casi, metaboliti attivi, che ,a loro volta, sono trasformati più lentamente del farmaco somministrato (ad esempio: Flurazepam ha emivita di 2-3 ore, ma il suo metabolita attivo desalchilflurazepam ha emivita di 50 ore)
Diazepam, clorazepato, prazepam si trasformano in nordazepam (attivo) e questo in oxazepam (attivo)
Altre BDZ (triazolam, alprazolam, midazolam,ecc) sono ,invece, inattivate mediante glucuronazione.
NB: LE BDZ PASSANO LA PLACENTA E NEL LATTE!
INDICAZIONI
-VITA MEDIA BREVE : nell’insonnia, per impedire che al risveglio siano ancora presenti effetti sedativi
-VITA MEDIA LUNGA: negli stati ansiosi cronici
-VITA MEDIA INTERMEDIA: in entrambi i casi, soprattutto nell’insonnia con risveglio precoce
NB: LA MAGGIOR PARTE DELLE BDZ RIDUCONO LA DURATA DEL SONNO REM!
EFFETTI COLLATERALI E TOSSICI
-Ampio indice terapeutico
-Effetti depressivi sul SNC : sedazione, amnesia, confusione
perdita di memoria, atassia, reazioni lente, ecc.
TUTTI EFFETTI DOSE-DIPENDENTI
-Effetto paradosso : stimolazione del SNC
-Bevande alcooliche potenziano attività
TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE ACUTA
Flumazenil i.v. provoca pronto risveglio ed ha anche
significato diagnostico (ex-adiuvantibus)
INTOSSICAZIONE CRONICA
Le BDZ provocano dipendenza e tolleranza.
La tolleranza è in parte metabolica (induzione epatica) e in parte legata ad adattamenti dei recettori specifici nel SNC
NELL’ANIMALE LA TOLLERANZA AD EFFETTI SEDATIVI : dopo 2-3 giorni
TOLLERANZA AD EFFETTI ANTICONVULSIVANTI compare dopo 4 giorni di trattamento, mentre TOLLERANZA AD EFFETTI ANSIOLITICI : 2-3 settim.
Nell’uomo la tolleranza agli effetti ansiolitici, in genere, non compare e non c’è bisogno di aumentare la dose.
DIPENDENZA
La interruzione della somministrazione di una BDZ induce la comparsa di una sindrome da astinenza
Compare dopo 2-10 giorni e può svilupparsi anche dopo solo pochi giorni di trattamento con BDZ ipnotiche o dopo 4-6 settimane con BDZ ansiolitiche : INSONNIA, ANSIA, IRRITABILITA’, TREMORI, DELIRI, CONVULSIONI, TACHICARDIA,SUDORAZIONE.
Trattamento: riprendere la somministrazione della BDZ e sospenderla poi lentamente
CICLOPIRROLONI
STRUTTURA ETEROGENEA, SONO FARMCACI DI RECENTE INTRODUZIONE IN CLINICA COME IPNOTICI (zoplicone) o ANSIOLITICI (suriclone).
Si legano ad un sito sul complesso recettoriale delle BDZ collegato allostericamente al sito di riconoscimento per le benzodiazepine
ZOPLICONE (Imovane) è attivo a dosi di 7,5 mg anche per trattamenti cronici
SURICLONE è un ansiolitico quasi privo di attività sedativa e, pertanto, valida alternativa alle BDZ, rispetto alle quali ha più lento inizio, ma più lunga durata.
ZOPLICONE : cinetica
Rapidamente assorbito per via orale
Picco plasmatico entro 0,5-1,5 ore
Biodisponibilità 85% (first-pass effect non significativo)
Penetra rapidamente nei tessuti, incluso quello cerebrale
Estesa metabolizzazione epatica
Solo il 4-5% viene eliminato immodificato con urine
Farmaci che modificano la motilità gastrica (metoclopramide
o atropinici) possono alterarne le concentrazioni plasmatiche
IMIDAZOPIRIDINE
Interagiscono con i recettori delle BDZ.
ZOLPIDEM (stilnox) e ALPIDEM sono i composti principali di questo gruppo
Zolpidem possiede attività sedativa evidente, ma non miorilassante, alla dose di 10 mg.
Attività ansiolitica e anticonvulsivante modeste. Questo a causa di una scarsa affinità per i recettori omega 2 ed elevata per gli omega 1.
Emivita breve : 2-4 ore Non metaboliti attivi
Non effetti residui il giorno dopo, né dipendenza
Attenzione a soggetti anziani e a dosi elevate.
COMPOSTI CHE NON AGISCONO
SUI RECETTORI BDZ
AGONISTI DEI RECETTORI 5-HT1A :
-Buspirone, Gepirone ed Ipsapirone
Inibiscono trasmissione serotoninergica e non agiscono su GABA
Sono privi di effetti sedativi, anticonvulsivanti e miorilassanti.
Sono ansiolitici selettivi.
Hanno una lunga latenza d’azione (2 settimane)
BUSPIRONE (Buspar) 5 mg, è assorbito rapidamente per os, ha un binding del 95% con le sieroproteine; il metabolismo epatico porta a composti parzialmente attivi.
Vertigini, cefalea, nervosismo sono effetti collaterali principali
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